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对现代制造业产生巨大影响的自动化和数控技术正改变着制药生产领域。一方面，FDA通过要求与生产相关的控制和信息系统需经过批准(正如反应器与片剂机械也需经过批准一样)来强调这一点。另一方面，FDA也对制药界希望能通过不断增加的自动化程度来提高效率的愿望作出反应，它努力寻求对基于软件的系统获得、传送、储存数字化信息的手段作出相应的规范。理想的目标是对生产及相关数据完全通过无纸化文件进行处理。
对于自动化供商来说，这种投资还是比较高的，而且正变得越来越高。位于马萨诸塞州Framingham的市场研究公司IDC预测，能够满足不断变化的数据记录要求的自动化系统每年有60亿美元的市场。 （图片） FDA施加在制药商身上的压力也同样传递到了合约制造商、商业伙伴、次承包商和系统供应商身上。
“许多大型制药公司不会跟你做生意，除非你能使你的系统获得批准，并让它们满意，”新泽西州Berlex实验室计算机系统认证协调员 Berlex Winnie Cappucci说，“你的工作最初的目的是要满足FDA的要求，但是你也要准备着让你的客户也满意。”
向制药商提供设备或系统的供应商对于认证过程所需要的东西甚至要更加清楚一些。“我们大约每两个月就要完成一位客户的资格认证，”加利福尼亚州San Leandro的OSIsoft公司技术战略专家Don Smith说，“审核人员将会审核我们的软件开发过程，然后就组织几名程序员，采用我们的代码进行现场测试。这可能是一个要求非常高的过程，但是我们有近十年来形成的内部开发方法和过程来应对这个过程。”
OSIsoft公司是PI系统的供应商，这个PI系统是一种实时数据记录软件，可以用来记录和储存批量的生产数据，然后传送到生产执行系统或其他更高一级的企业系统中。
业界合作
看到许多的软件开发商都要受到制药商的审核，并且认识到它带给制药商和开发商双方的负担，位于马里兰州Bethesda的注射药物协会（PDA），在FDA提供一定支持的情况下，在宾西法尼亚州Pottstown建立了审核知识库中心（ARC），提供标准的审核程序，这些标准审核程序可以被各家制药商所使用。
理想的情况是：由经过APC训练的审核人员所作的审核可以部分或全部的代替单个的客户的审核，这样就可以节省供应商与客户双方都需向这个审核过程投入的资源。当某个系统有比较大的升级时，或者至少每两年，ARC会重新对系统进行审核。制药商在向ARC交纳一笔服务费用之后，就可以在需要的时候下载这次审核结果。
尽管这项过程的进展比最初的估计要慢一点，但努力正在开始取得回报。“我们目前训练了95个审核人员，有52个制药公司订购我们的服务，”ARC总裁Harvey Greenawalt说。他还说新的订购者正以每个月两家的速度增加。同时，在有些情况下，某些个别的审核结果被下载或参考了很多次。对于系统供应商和订购者来说，这代表了“巨大的节省”。“随着ARC的知名度越来越高，我们也会越来越壮大。”他说。
在这个过程中，出现了几项有趣的好处。一些供应商会对自己先进行审核，以作为预审其产品的手段。另外，经过训练的审核人员可以帮助与业务相关的每一个人，以便让他们知道在审核中的一些共同的标准。Berlex公司的Cappucci女士也是ARC董事会的成员之一，她说：“我是这件事的超级支持者，即使我通常只是把这种审核作为整个评估过程的一部分。”因为这节省了她和她的公司的出差费用和时间。“你可以把它看作是在咨询工作中买了两天空闲时间。”
在实践中，Cappucci表示她的团队仍然采用大量个人的审核来满足Berlex的标准，但是ARC的材料可以加速审核过程，并且可以被用在任何随后的跟进或重审过程中。
系统生命周期
“认证是一个过程，而不是一个事件。” 这是Dan Matlis对理想的认证方法的总结，Dan Matlis是位于宾西法尼亚州Bensalem 的Stelex TVG公司商业发展部的副总裁。“当你考虑到一个自动化系统生命周期中的90%甚至更多的时间被花在了维护阶段和监控正在进行的生产时，你就必须考虑控制这些成本，来达到你期望的投资回报值（ROI）。”
实际上，各种各样的工业统计表明自动化系统的生命周期成本中只有25%是被花在购买硬件和软件上，剩下的成本则是花在了安装软件，把它连结到各种网络，确认它和处理不断发生的升级和重新确认上。
Stelex-TVG公司是一个不同寻常的公司，因为它的业务范围从系统整合与执行到认证和商务咨询，还包括相应的软件包。它所提供的软件是ComplianceBuilder，这是一个企业级的文件信息安全系统，使用私有/公共密钥结构（PKI）编码来验证电子签名。
该公司与位于伊利诺州Palatine的Square D/Schneider Electric公司一起合作，来审核Schneiders的软件开发过程，并提供基于PKI的电子签名解决方案。“像Schneiders公司的可编程逻辑控制器的传统优点之一是它们很容易编程或重新编程，” Stelex-TVG公司的 Matlis解释说，“但当重新编程要求有合适的授权级别的时候，以及它可能导致需要重新认证控制系统的时候，这个优点却变成了弱点。”
Schneider的销售总监Mark Liston补充说：“与传统地在服务器上进行安全与数据管理不同，这个方案是在控制级别实现这些功能，而控制级别是保证准入控制的唯一途径。”
Stelex-TVG公司也跟位于马萨诸塞州Foxborough 的Intellution公司（现在是GE Fanuc自动化的一部分）合作，来评估它的自动化系统包（FIX, iBatch, iHistorian 等等）是否符合PART 11的要求。 这些人机界面和控制产品被用来运行基于PLC的批量和连续生产控制系统。
位于宾西法尼亚州Exton市的CimQuest公司是专门针对控制业的咨询公司，Phil Clark是该公司销售总监，他经常遇到需要更改控制器设置的情况。“我们作了许多对原有系统的回溯确认工作，”他说，“你经常会发现一个使用升过级的PID的控制或SCADA（管理控制和数据获取）系统，但是最初安装系统的人早已离开了，新的计算机可能被重新安装，却没有经过重新确认。当FDA进行审核时，就会发现一个不符合标准的系统。”
Clark说制药公司太心甘情愿了以致于无法缩减工厂中质量控制（QA）方面的开支。“你会看到QA也作为工厂中资金预算中的一部分，而QA的作用正在减少。QA应该受到重视，应该有自己的预算与管理。”
监控与升级已安装的自动化系统是德克萨斯州的Emerson过程管理公司提供的资产管理系统（AMS）的关键目标之一。AMS的最初功能是监控状态，校正和维护场地控制设备（如传送装置，筏门或流量计）的信息，该公司资产优化服务部的客户关系经理Krisi Bailey解释说。更重要的是，它提供了审核跟踪功能，这是一种场地设备实时状态的时间戳与记录功能。
Emerson公司正在把这个功能结合到用于旋转式机械和电气系统中，这将会使所有的服务都能进入到基于网络的接口中。这项解决方案按计划于6月份出台。“最初，这个接口只提供只读功能，但最终我们会使它变成交互性的。”Bailey说。
附加的审核
努力符合Part 11要求的系统供应商早已把它们的系统功能扩展了，把制药商需要的文件和审核跟踪要求也包括了进去。在某种程度上，这是一种工厂级系统（实施具体的控制）与企业级系统（记录数据并用于生产计划和综合的工厂管理）之间的战斗。
例如，Emerson公司今年春季宣布与位于佛罗里达州Bradenton市Decision Management International（DMI）公司结盟，把产品功能组合起来，共同销售与开发。Emerson公司的拳头产品是Delta V控制系统，DMI公司的是Regulus系统，一种专为批量记录、材料管理和其他生产功能而开发的文件管理系统。
“这种联合产品很快就会进入市场，因为我们之前的决定是如何组织我们的控制软件，” Emerson公司生命科学部的企业发展经理Robert Lenich说，“当我们把两个新产品组合到一起时，我们就能够使它们在6个小时之内进行通讯。” Lenich还说这种联合产品给见过它的潜在客户留下了深刻的印象，而且很快就会有商业化的安装使用。
位于马萨诸塞州Foxboro市Invensys公司通过把几个分散的业务部门重新合并来解决问题，该公司把Foxboro I/A自动化系统、Protean和Prism部门组成Invensys产品解决方案部。在这个部门里，另外一个分支——Invensys认证技术部会被保留，以提供生命周期认证和审核服务。在软件级别上，这个公司依靠其Windows XP操作系统的基础，同时也使用Sun微系统公司提供的运行Solaris 8操作系统的Unix工作站。
在软件方面，要小心谨慎的满足FDA的要求，这可以从Douglas Tracy描述的项目中看得出来。Douglas Tracy是纽约辉瑞制药集团安全与规范部的总监。在今年春季的Interphex展会中的一次演讲中，Tracy演示了一个未经详细说明的自动化方案是如何被编程与系统开发人员处理的。
要开始这个方案，首先通过Starbase公司(目前已是加州硅谷Borland公司的一部分)提供的CaliberRM系统生成一个详细的需求计划书。为了处理开发系统过程中的测试工作，使用了位于加州Sunnyvale的Mercury Interactive公司提供的测试工具。测试结果、工作过程和变化管理都被存储到了由俄勒冈州Hillsboro市的Merant公司提供的PVCS Dimensions系统中。
“我们所关心的是这个系统的30%的成本与时间都被花在了评估你做了些什么上，”Tracy说，“我们认为通过无纸化、电子化来运作整个开发过程，我们就能够降低这些成本。”为什么像辉瑞这样的制药公司愿意向这样的软件开发工具投资呢？
“它使我们走在别人的前面，”Tracy说，“我们目前正在采用一种缓慢的方法来评估自动化系统，而它可以作为一种积极的过程使我们摆脱原有的评估模式。这是一个很好的促使我们走向这个方向的原因。”
21CFR Part 11：一次对发展着的报告的修正
如何从有纸化转向电子化的数据存储。多年来，制药业努力利用自动化提供的速度、准确和效率，就像自动化为其他制造商所提供的一样。同时，需要用一种可靠的方式产生与存储这些数据，并且必须是一种FDA可以依赖的方式。
这些努力终于产生了一项最终的规则，即1997年首次发布的联邦法规（CFR）第21条11款，也就是常说的“21 CFR, Part 11“或简称“Part 11"。在这期间，制药界、FDA、控制与IT供应商就新的IT技术的能力和如何加以规范等方面逐渐达成一致。在2002年1月，一个名为“软件评估的一般原则”的指导性文件发布了，特别针对评估软件系统作了一些说明（而不是系统所产生、传输或存储的数据）。
接着，去年8月份，FDA发布了一个更主要的提案——“21世纪的现行药品优良制造标准（cGMP）”，这表示要对Part 11和所有与制药相关的FDA规范的重新定义。2月份，FDA发布了一个指导方针（目前仍在讨论之中），宣布将会用新的规范代替Part 11：Part 11的范围将会被限制；一个基于风险的、关于什么样的系统和子系统应该被审核与监测的优先规范将被批准；Part 11的执行工作将从法务部转移到药品评价与研究中心。
Part 11范围的缩小听起来可能像是制药业正在摆脱被认为是繁重复杂的规范。实际上，在自动化系统供应商中间仍有一些怨言，这些供应商投入大量资金来发展技术与服务，以便满足有关规范的要求。然而，FDA的改变方向也使得它能够把焦点更集中到最迫切的问题上来。
在一个有关这种改变的说明性文件这样说道：“多年以来，FDA不能持续的完成每2年一次的对所有制药商的审查工作，因为制药商的数量在增加，审查工作可用的资源却在减少。”
即便如此，FDA仍很清楚它要继续加强评估与cGMP规范，因为它们都与实际的生产(Parts 210 and 211 of 21 CFR)和实验室质量控制(Part 860)相关。从Part 11（在技术上来说只与这些部分相关）的角度看，这些规范可以被定义成“确定性的规范”。
例如，一个有关产品从生产到销售的确定性规范可能要求必须要对活性药物成分（APIs）进行分析，这会继续被强化。相关的Part 11可能会，也可能不会要求测试的文档按一定的方式记录和保存。
Part 11以前的方针导致了大量有关确保人机间真正的电子签名和安全记录的争论，以前的比较宽泛的解释在一定情况下会要求对单独的键击动作（例如，打开一个正好在系统中的文件）进行存储与验证，目前范围比较窄的解释将会把这样的交互动作归类为自动化系统操作中的“偶然事件”。
2/19/2005
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