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美国食品及药物管理局（FDA）在过程分析技术（PAT）报告中主动承诺，要让实时测量自动化，通过控制系统将数据整体化，及提高对药物制造过程的理解，以达到化学和半导体工业近几十年的水平，从而带领药物制造业迈入21世纪。
在药物制造过程理解方面的滞后使得不少公司近年来在这个领域不断努力，而实时监控在其他工业过程中已有了几十年的研究。大规模的制造商们已经在享受率先进入过程分析技术报告中所设计的蓝图所带来的利益，但是对于整个制药工业来说还有很长的一段路要走。 （图片）
线上测量应用类似实验室的分析器，
但取样或其他某些时候需要人工操作。 严格的说，PAT所面临的不仅仅是简单地将实验室范围内的分析技术应用到大规模的制造业中去，至今日仍有许多一开始就强调的问题仍未解决。如今，在实施PAT的过程中主要集中于三个基本的问题。
◆ 嵌入式传感器或探测器与反应器内的加工原料直接接触并把信号传到外面。
◆ 在线分析就是将加工原料转移到一个与反应器相连的分析回路中，分析完后将原料返回。
◆ 线上测量应用类似实验室的分析器，但取样或其他某些时候需要人工操作。
尽管FDA在它的PAT报告中已经提到了一些具体的分析技术，但是代理处并没有认可任何分析方法或试图决定哪一种分析手段适合具体的过程或设备。更确切的说，FDA希望制造商能将PAT的决议基于科学方法的指导，冒一定的风险去设计，分析和控制制造业，从而提高对制造过程的理解。“只要能解决这三个问题，任何方法学都能被应用，”Ionics仪器公司营销经理Nissan Cohen说道,“理论上，在PAT指导下的任何类型的分析都是可行的。” （图片）
在线分析就是将加工原料转移到一
个与反应器相连的分析回路中，分析完后将原料返回。 是否需要重新生效?
对于已经生效的过程，PAT让制药商陷于进退维谷的境地：到底是让一个已经存在的过程重新生效并为此承担所有的花费，耽搁的时间，及接受这种调整所带来的不确定性 — 当然也包括其中潜在的利益；还是坚持使用那种保险且看似稳定的，已为人们了解并认可的过程来工作。
如果对过程的理解不足以激励制药厂商们趟PAT这淌混水，FDA在这种冒险的方法之中还提供了规定的动机来证实和遵守—代理处说，只要显示你们的科学之处，我们将一如既往地进行公正的评价。
在冒险为基础的准则下，着手进行PAT的药物生产商们往往会继续用传统脱机分析与过程分析相结合,直到他们可以证实两者之间的等值性。一旦这种等价性浮出水面，他们就会割断绳索收获利益。
然而，关于再生效性仍然存在很多问题。它足以证明PAT提供的性能与脱机分析同等或更好么？正式的再生效性有必要么？可证明其具有等值服务么？“更新转化的机制需要作彻底的更替”，英国Malvern 仪器公司的过程系统商业发展总监Andrew Malcolmson说。
“到目前为止，并没有多少药物生产商解决了这些问题。毫无疑问，在新的过程中实施PAT较为简单。”他补充道。
通常，当加工处理的工程师决定对现存的过程实行PAT，它会在过去存在问题的产品或操作过程进行实施，这种情况下，实施PAT潜在的利益显然超过调整的不确定性的情况。Pfizer（纽约）是应用制药过程分析的领头羊，它已经转换了许多旧的过程—其中某些在五十多年前就已发展—但是相信在任何过程中的任何操作都是公平的。“尽管在早期配置PAT的确会容易的多—我们也正为新过程而努力—但我们不得不从某个地方开始，合理的地方就是存在的过程。”Pfizer全球生产服务副总裁Norman Winskill博士说，
从基础开始
时间可以区分PAT是新的过程配置，或仅仅只是旧系统的试样翻新 — 新的过程具有期限，而现存的过程没有，Umetrics公司的资深顾问Chris Ambrozic如是说。生产商不情愿关闭有利可图的生产线来更新和重新生效，尤其是如果他们刚刚花了五到十年时间来完善这个生产过程。
PAT在科学和工程上的理由，最为明显表现在过程分析应用于实验室或更高等级范围时的导向和产品分级功能。较早进行配置有助于减少错误，但是可能最重要的在于，它可以对临床使用前的一批不重要的产品进行分析，控制，反馈以及数据处理。“公司用PAT得到的数据在发展的过程中需要在以后被讨论。”美国Pfaudler公司的工程系统经理Howard Hartley说。“公司寻找真正的过程优化，持续不断的改善，和统计过程控制，这都需要将PAT数据输入设备控制系统，”他继续说道，“并且由于价格昂贵必须较早地去做。仅仅更换分析器不能带来充分的利益。”
尽管最初宣称PAT为“小分子”制造服务，但生物技术公司将“过程分析”首先投入工业使用。虽然小分子部门在生物制造中效率很低，但却是新过程的PAT配置的一种模型。“一个嵌入发酵槽的，但可在线、实时测量的pH计是什么呢？”Aegis公司的首席科学官员Justin Neway问道。“由于生物技术已经处理了大量的数据，且懂得如何将其与过程产出相关联，因而是实现PAT的巨大牵引力，”他说，“生物技术在很久之前就懂得要在过程中置入探针，但是如果不能将最有用的记录中重要的部分提取出来，得到信息将是无用的。”
Pfizer的PAT之路
作为最能理解PAT的制造厂商，Pfizer（纽约）是以光谱（红外、近红外、紫外/可见、荧光、质谱和拉曼）为核心进行过程分析，并以高效液相色谱（HPLC），快速微生物检验，气相色谱（GC）和光谱成像技术为辅助。另一种Pfizer偏好的方法是聚焦光束反射（FMBR），它利用激光的反射来监控粒子的性质。Pfizer也会采用在线高效液相色谱分析和气相色谱分析，但并无将其视为核心的应用。
Pfizer经常会从食品、半导体、航天技术和化学工业中寻求分析的思路并将其应用于制药生产中。“事实上，我们会从任何行业寻求灵感。”Pfizer全球生产服务部副会长Norman Winskill博士如是说。
例如，公司在药物颗粒化和片状化加工过程中所用到的声音分析，就是借鉴材料加工工业而来的。使用光谱技术加上一个照相机来获得某一区域内的全部光谱数据，再将它们聚集转化为光谱图像，这种固体的光学成像是Pfilzer从材料分析借鉴而来的另一个成功例子。
销售商是实施PAT需要合作的对象，特别是当在线分析或嵌入式分析需要做大量的设备调整时。Winskill说：“我们甚至会就同一种技术与好几个卖家合作，例如NIR，主要是看重他们设备的用途和适用性。“
Pfizer对核心技术的依赖部分反映了在线模式或嵌入式模式分析中哪些技术是适用的，但是正如销售商公认FDA对过程分析的严谨性一样，技术的有效性也已变成了一个吸引人的目标。“技术发展的步伐快得令人惊异！” Winskill评述道。
作为工业过程分析的领头羊之一，Pfizer已经为PAT奋斗了二十几年。“开始，我们发展PAT应用以提高对过程的理解和控制发酵加工过程，”Winskill说，“大概十五年前我们开始把这些技术应用到[小分子]药物制造中去。”
PAT已经成为Pfizer的“首次即正确（RFT）”计划的基石之一。“表面上，随着我们对加工过程理解的增加和过程控制的展示，我们希望FDA会考虑到Pfizer的运转是低风险的，并且根据风险GMP主动权，对我们少做一些复查，多给一些可允许误差，使我们的变革能持续不断的进行下去。” Winskill说。
“指导者想你把事情做好，所以你才把它做好，这不是一个正确的态度，” Winskill补充道。“如果是因为正常的商业原因那么你无论如何都应该遵从。不管有没有FDA的因素，我们都会采用PAT，因为它是正确的，也是我们RFT计划的一个重要组成部分。只要公司和FDA了解到PAT是具有一定的风险，那么是否遵从的争端就不会出现。”他说。
PAT的实际目标是在药物制造业中创造一个能激发创造力和创新性的环境，Winskill说：“不管是什么原因，药物制造业在采用创新性的制造技术方面表现得很迟钝，真实的或可感知的调整障碍至少是导致这种现象的其中一个因素。FDA和整个行业 — 当然也包括Pfizer — 都想改变它。”（图片） 前景之一隅
几乎每个制药调整专家都有他/她自己关于PAT的告诫。大多人建议，过程分析需要计划和学习曲线，并且提到说任何技术都不能很好的为所有的过程服务。
单独的过程分析并不能解决每个过程或产品的不一致性。所有这些过程变化一半以上将会产生废品，这可以归因于原材料的变化，Umetrics公司的Chris Ambrozic说道。他指出，赋形剂，使最后得到药品的溶解性和配方与开始有很大的不同。“当我们与客户一起开始某个项目，只有包括原材料实际的质量评价（QA）测试，我们才可能继续进行。你可能通过了解一些公司的原材料规格就横向开始进行。”
那些期望仅从盒子里的数据就能从过程分析中得到黑或白，对或错的答案的生产商们只是自欺欺人，Mathis仪器公司的执行总裁Nancy Mathis警告说。“大多的配置需要你将仪器显示的信息和试图解释得到的大量仪器数据之前就已知的测量两者相关联。”换句话说，计划，检查如果离开脱机测量，那就只能听天由命了。
PAT需要对器械，咨询服务，国内人力资源，短程投资，现有过程的故障时间，或新过程的发展延期进行短期投资。公司采用的过程分析必须为遵从和确认FDA的这个勇敢新世界而冒一定风险。
在这个世界中，人们可能料想最不愿意冒险的生产商，尤其是有困难的承包人和厂商，将最不愿意采用这种过程分析。然而，合约制造企业Patheon，视PAT为一次机会，它可使操作流线型，提高质量并提供相应的服务。“在发展过程中开始总有许多问题。”系统发展副主席Anil Kane博士说，“尤其在还没有完全理解过程之前就将其转让，将会引起质量问题。”
最后同时也是最重要的，PAT请求在机构品质理念上有所改变。尽管几乎全球对PAT带来的利益均认同，但现如今生产范例还仍倾向于完成产品检测。“过程分析为设计带来了希望。”Kane评论说。
sabir1:视具体情况运用PAT
如果你的位置和机构还有一部分剩余未完成，如何通过过程分析来处理这种情况呢？下面是一些基本的指导方针：
◇ 确认过程工程师在所提出的分析技术方面是有经验的，或者可以从外界获得专家的意见。不同的分析技术需要大量与不同的技能相结合，例如标准维修服务。虽然大公司内部的专家主张意见已经足够了，但通常几乎完全依赖于PAT的销售商，布鲁克光谱仪器公司的副总裁Dan Klevisha说。“你不得不从某些地方获得专家的意见，”他强调道，“但是，总是有一些是来自内部的。”
◇ 要记住过程的分析不可能仅由单独的某个小组来推动。PAT的展开是功能相互交叉的过程，包含了信息论（IT），管理，质量评价（QA），加工工程学和工艺过程开发，这几乎成了老生常谈。那些每个人都能出谋划策的项目通常是最成功的。
◇ 要考虑到设备特殊的操作要求和最佳放置位置。例如，在尝试用光纤探测器监测箱式混和器时，当它旋转时会导致探针扭曲，破裂。在这种情况下，工程师们通常会采用通过视镜来操作无线传感器。
◇ 在工艺过程开发的早期需要发展出好的定量的模型来帮助我们搞清PAT数据的意思。模型应该能反应出产品可能出现的变化，而且要来模拟出这些变化的样品。例如药片模型化分析就需要制造出不同形状、密度和组成的“失败”产品。
◇ 要记住PAT应该成为已存在的品质计划和预算的一部分。同样的，它也是品质和运作团体所共享的责任，Aegis公司的首席科学官员Justin Neway说。最有效的办法就是如FDA般看待PAT：它是确保产品质量和加工过程效率众多工具之一。
◇ 在过程发展中要尽早对样品详细说明或在分界面取样。对于光谱学技术主要依赖于加工过程中的探测器，开发者必须想出办法来处理探测器的污染。
◇ 记住要问清楚给定的过程或操作是要求开放式还是封闭式的循环控制。操作者是否需要给出“是/不是”，或是这个过程本身即可自动运行？
sabir:2.你的过程数据PAT化了么？
现在你已经了解过程分析不仅仅是买设备然后插上电源而已。下面这张清单可以帮助你较早的实现PAT计划。你可以问自己以下问题：
◇ 你能从一个适当的或相关的成分、操作中收集数据吗？数据能通过在线模式或嵌入式模式获得吗？你需要更新你的取样端口，或者你能利用现存的端口吗？
◇ 你最可能收集的数据的适用性和质量会怎样呢？你需要不止一种类型的测量来确定结果么，例如，产品是否足够干燥或反应是否完全等方面问题？
◇ 数据收集后你会存放在那里？它们会被存储在单独的设备中还是放入一个程序化的逻辑控制器中（PLC）？
这个程序逻辑控制器会与管理控制及数据获得（SCADA）系统或数据库相互可有联系？这些数据在整个机构中对复合的设备、控制器和单体均有效么？
◇ 数据正是你想要的么？信息是否能尽快形成，使过程探测器能推翻或得到质量通过与否的结果么？
◇ 数据是如何产生的，它们隐含着哪些信息，如果没有对这些知识的实际训练，PAT就是一个空洞的操作，设备测试和软件销售Umetrics公司的高级顾问Steve Ambrozic认为。他建议对PAT的数据进行离线多元分析，而不依赖于PAT结构，从而对过程中产生的信息有“感性认识”。“这让你不仅可让你分析多重变量，而且知道它们之间有何关联。”
2/19/2005
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