|
对药物新成分的研究已经促进着大型生命科学企业对高效率工艺的开发。稳定增长的活性成分存储库和成熟的测试设施导致了这样一种情况，潜在药物被置于所谓的“微量培养板”之上，能够在全自动的筛选系统上分辨出它们。六十年代中期，微量培养板在临床化学中是作为大容积试管的小巧微型替代物而被开发出来的，近年来已经成功地被用作自动搜索活性成分的可靠平台。为了使板子外部尺寸标准化为127.76×85.48mm，需要有多种的变型，从而确保它能在自动化测试系统上被使用。以薄壁注塑工艺生产出集成密度高、测试容积小的微板，它们是自动测试的重要组件之一。 （图片） 高度集成的“微量培养板”
两个重要需求是降低样本的容积和实现较高的集成密度。因为微板被设计为开放平台，所以有必要保持迄今是96穴的标准板的基础尺寸。在初期阶段，穴数增大到四倍，即384，而样本体积则由370ml被减小到120ml，穴心距则由9mm减半至4.5mm。已经证明，可以将一直被使用的约为1.2mm的标准壁厚保持下来。
在接下来的微型化阶段，穴数再一次被增加到四倍，同时把穴体积减小到12ml。穴心距现在只有2.25mm，穴壁厚减小到了0.5mm。通过与拜耳医药研究部门的合作，首个1536穴的商用微板产生了，满足了对高处理量自动筛选系统的要求。
荧光材料、不含同位素的测试方法以及显微镜检查动物或人细胞结构被越来越多地使用，从而使带有透明底的白色或黑色微板变得越来越重要了（图1）。 （图片） 多色注塑和模内贴标
在过去，透明底的微板是靠双色注塑制成，或者是通过粘合或焊接等传统组装技术把两个分开的部件结合在一起。这些方法的缺点是需要在机器和模具技术上花费很多。
旋转模具或大量的抓持和沉积操作需求采取合适的措施来使光学测量表面不会被刮、留手印、沾灰尘和细菌，因为这些缺点会在对活性成分的研究中造成负面效果。
采用已经存在的内模贴标工艺的想法提供了一种补充。使用能产生真空或高压电极的静电装置，将把标贴放在模腔内。另一种有前途的方法是把熔体直接注射在塑膜背面，就象信用卡、碟子装饰或喇叭罩使用的那样。
因为会在完成件的测量面上留下不期望的印痕，所以靠真空固定薄膜的标准工艺不能被利用。而且，吸气缝会限制模具的使用寿命，这就意味着再也不能保证可靠地定位薄膜。
德国Greiner BioOne公司应用的方法没有这些缺点，而是利用创新的静电方法，来清洁、拉直和固定薄膜。膜基层只有75mm厚，被调整过的内模贴标工艺所应用。薄膜被放在空穴中，然后在随后的注塑操作中被热的化合物所慢慢熔化。
薄膜和框架组件然后就被永久性地固定在一起了。确保薄膜固定到位是必不可少的，这样来保证膜被注入时熔体不会取代它，也不会在它下部渗透。
当用切条机处理挤出膜用于批量生产时，这不会总是保证空白无飞边。所以集中清洁是重要的，因为这能去除尘粒和被压印材料。
应用这种修正过的生产工艺，有可能生产出高度集成和膜极薄（50-500mm）的微板，而其质量是通过传统生产方法所得不到的。板上穴有漏洞对这种特别设计的工艺和模具是没危险的，因为会造成麻烦的胶水或溶剂可以被分散。极薄的膜基层也有着出色的光学性能。多次反射减轻了光的隧道效应，并亮度干扰邻近的穴。
逐级的模具设计
当设计注塑模具时，必须特别注意模具部件的正确布局，一方面得以使模腔被填充得均匀，另外一方面防止在所有1536个光学测量窗口出现接合线。浇口位置和摆放被选择，热塑性成型化合物不是被注入到薄膜的被印边上，而是在两个条纹之间的表面之上。
这是重要的一步，因为少了板基层，就意味着必须通过易损的格子结构来填充微板。流动阻力因为壁厚小而被大大提高，这意味着浇口分布也必须从缩痕的角度来看待。从一开始就消除了简单的隧洞式浇口，因为易流动成型化合物的压力损失太大了。图2显示的是大量优化步骤所产生的填充效果。在目前的限制性条件下，不可能在边缘区段中流体前进更快方面上取得进一步改进。即使是用第一代模具应用的三点式浇口，薄膜会在三个浇口位置重复地开始熔化。产生这个的原因是浇口截面小，口径为0.5mm，以及由此产生的摩擦热高。 （图片） 由这种技术生产出来的微板已经被用于大量的高处理量的筛选测试中。从第一代模具做出的微板所获取的经验为设计者们提供了未来改进的宝贵成果。这首先也是最为重要的包括了生产偏差的减小：长度宽度的尺寸稳定性、平整度和扭曲度。后者只由箔和微板的不同扭曲度（实际为0）所引起的。尽管±250mm仍然可以认为是可以接受的，但对所选微板的测试清楚地表明，严格的偏差使全自动测试设施不易于损坏。
由此，当设计第二代模具时，外部最大尺寸特别要是±200?m。不可能应用带针阀注嘴的用于长流道的标准热流道系统，因为浇口明显地不能被放在顶部或底部。侧面打开的热流道系统被认为不会为浇口提供任何好处。所以最终优先选择带两边浇口的热流道系统。不同的模式计算表明，这将是应用最为简单的一种浇口，因为它能对各种尺寸进行最好的补充。
熔体在部件中心流动的位置的通风是至关重要的。利用大量的顶销（约为200个）能进行补救，它在流道末端限制住了所收集的气体。图3显示的是填充前期阶段和被完全填充部件的流动形态。（图片） 在第三代模具这一更深开发阶段，有可能将外部尺寸和平整度偏差降低至±100mm。在两边通过三点浇口注射微板，两侧的两个辅助分配器有着被扩大的流道尺寸，使它们类似于层叠结构。在大量的开发步骤中，模具和工艺装置被进一步优化，实现生产无问题。
展望
创新材料的引入现在能实现更远大的目标。不含紫外线稳定剂的特种级别产品首次能把在紫外线区段的传送降低至200nm。与此比较，PS或PMMA材料的传统微板的导光性只约为320 nm。图4显示的是UV膜导光性与PS膜导光性的比较。（图片） 应用的基本领域是测量DNA样本、蛋白质含量，以及进行基因分析时确定孤立DNA的纯度。用于这些场合的微板是在特定条件下被生产出来的，并由戴手套头套的人员包装起来，目的是要可靠地防止破坏蛋白酶（脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶）。
1/27/2005
|
