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优化参数提高性能--利用太赫兹脉冲成像（TPI）技术
ALELESSIA PORTIERI博士

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通过太赫兹脉冲成像，包衣的厚度可以与平均溶出时间和起始溶出相关。口服给药在给药市场中所占的比例最大。对制药公司来说，要延长其主打产品的利润周期，易于使用并具有成本优势的口服给药是很有利的。然而，传统和简单的口服药物制剂，不能被广泛使用以提供超出给药之外的需求。要调节活性药物成分进入体内的释放行为，需要使用控释和复方制剂以提供目前所需的高精度的性能要求。此外，当从功能性包衣中发现巨大的利益时，公司需要重新对一个产品进行配方; 为了延长其最畅销产品的生命周期和应对来自仿制药的威胁，越来越多的药物制造商正在转向新配方的开发。有这样一个例子，2002年和2005年之间，排名前50位的医药产品制造商推出的产品中重新配方占39%。毫无疑问，新配方产品是最有效的延长产品商业周期的方法，随着每年品牌药的专利到期和市场独占时间的减少，仿制药大潮俨然到来，而新配方提供了市场分享保护。此外，原研厂会尽可能增加产品开发和制造的复杂性，形成技术壁垒，从而应对来自仿制药厂商的威胁，在产品起始专利期满时来确保它依然有强烈的专利保护。功能性包衣（如缓释或氧化保护包衣）是先进的技术和复杂的产品，目前被广泛用于获得这种专利保护策略。 “意识到单一的产品无法满足客户全方位的需求之后，阿法拉伐提出将其高速碟片离心机和卷式超滤膜搭配组合的解决方案。阿法拉伐的高速碟片离心机是利用不同物质的重力不同而进行的连续的沉淀分离。通过增加碟片组，缩短沉降途径，增大沉降面积，从而提高分离效率。” 最后还发现，功能性包衣可以避免胃暴露于高浓度的活性成分中，或改善片剂的视觉吸引力，并防止活性成分受湿度和氧气的影响而降解。所有上述功能复杂的包衣的好处是有代价的。增加的复杂性会使中试放大和生产变得困难。综合这一因素与将产品快速推向市场的需求，有时候会出现这样一个场景，即在中试放大的过程中试验批次失败，偶尔也会出现生产批次无法连续重复制造的情况。为了防止和避免任何中试放大和生产的问题，需要对包衣的质量进行精确和可重复性测量。直到最近，要迅速、非破坏性的测量这些包衣的核心关键参数是不可能的。一般来说，要验证片剂中的包衣量是否应用正确，需要测定包衣后的平均片重变化。按照这种方法，我们只有假设包衣均匀，并每次均以同样的方式融合。重量增加，只能对包衣过程中发生了什么提供一些指导，但却无法给予在包衣过程中发生了什么，也不会给任何参数，如包衣的均匀性和其他对药物释放率起关键作用的参数，如包衣的密度。例如，在包衣过程中，药片的理论增重量为6％，但实际增重量可以介于4和8％之间的任意值。如果溶出和药物释放速率依赖于这种包衣的厚度，那么溶出的差异范围将会非常宽。一些分析和成像技术已用于解释片剂包衣中所涉及的关键过程，但都无法理想的充分表征包衣层。近红外和拉曼光谱限于片剂的外表面。为了测试包衣均匀性或分析内部结构，片子必须切开。一种只能表征密度变化的非破坏性的替代分析方法是X射线显微层析。这项技术的缺点是，它只能测量物理性质并且需要长期的采集时间，它的计算具有挑战性并且样品中在每次测量可能发生辐射诱导应变。基于上述原因，要监测薄膜衣片质量的关键属性，太赫兹脉冲成像（TPI）已变得越来越受欢迎。它可以快速、非破坏性的探测简单或复杂的的多层片的结构特点。此外，与传统的红外技术相比，TPI能耗低、使用低频率非电离辐射并且任何情况下都不影响样品。因为内包衣和核心的宏观结构小于辐射波长，散射并不显著。太赫兹脉冲成像片剂表面的太赫兹脉冲能够穿透不同的包衣层。在每个接口或折射率的变化，一个太赫兹辐射的一部分会被记录为时间的函数。该技术操作大致与用于嵌入式或远处物体准确定位的超声波或雷达相同。换句话说，一束太赫兹脉冲扫描过药片后，表面以及剂型内部均会反射回一部分。但会有折射率的改变。返回的延迟脉冲提供了深入的信息。（图片）样品本身不受测量的影响，关键的质量属性可直接测量，而无需修改或破坏。图1显示了一个典型的单像素太赫兹光束记录波形图。每个波形记录了各种关键指标（例如峰强度，包衣厚度和界面参数），然后可以做出药片的二维和三维图像。这些图的例子如图2所示，包括每个参数的定义。（图片）包衣厚度均匀性是建立在脉冲到每个接口在途时间的基础上。它对于折射率高度敏感，因此可以用来太赫兹脉冲成像，从而反映包衣厚度的变化。要强调的是，片剂内的任何位置都可以通过TPI探测，测量结果可以产生一个片剂的三维图，药片的均匀度可用表面下深度为函数表示。要加速药品开发，提高过程控制和生产的一致性，片剂包衣的精密测量对于制药公司而言必不可少。这里片剂包衣用来调节活性药物成分（API）从缓控释处方中的释放。片剂包衣不均匀会导致严重的后果，影响药品的安全性和有效性。因此，无论是成批次还是单独压片，制药公司均将包衣厚度和均匀度作为一个关键的质量控制要求。出于这个原因，从FDAs一些举措的层面看, 如质量源于设计（QbD），太赫兹可以看作是一个操作中令人难以置信的强大的工具。可以确保新的固体剂型的设计和功能更加优化，从而使中试放大过程去风险化，消除传统的根源分析。由于大多数药片包衣和核心材料对于太赫兹来说都是半透明的，因此太赫兹光束可以穿透到其他分析方法达不到的深度，它的厚度分辨率甚至可以小于40米，精度小于几微米。出于这个原因，TPI使制药企业可以准确地确定包衣厚度和均匀度;快速和非破坏性进行结构特征分析，如核心的完整性和API或辅料是否结块等。TPI还广泛用于识别裂缝、位错和深达2至3毫米的划痕。图3显示片剂包衣厚度的3维图。然而它是如此之快以至于可以用于在线测量。（图片）太赫兹辐射因此具有巨大的潜能，可以作为一个重要的工具，提供新的设计信息和质量保证。最近FDA强调了Mesalanine片中包衣和溶出偏差的关系。Mesalanine是一种丙烯酸树脂包衣具有pH依赖性的延迟释放肠溶产品。包衣在低pH下不溶，因此它可以通过胃，但随后在pH 7及以上的肠道环境中便开始溶解。该产品被证明溶出具有高度偏差。FDA于是开始调查这种行为与包衣厚度的关系。从使用太赫兹成像的研究中，他们发现废片所获得的溶出曲线与片剂包衣厚度的变化直接相关。这项研究进一步表明，溶出速率与多个批次的片剂的平均厚度相关。这项研究表明，包衣的厚度和均匀性，可以给出溶出行为的提示，但它对于成品质量的精度测量要求也比通常的增重测量方法更高的多。在FDA的文件种，有这样的陈述，太赫兹成像速度和便利性“可能使它在产品开发和最终的过程分析中成为一种具有吸引力水浴溶出测试方法的替代测试”。它在不同肠溶包衣片3的其他研究结果表明，TPI可以揭示因工艺条件的变化引起的肠溶衣层和隔离层（即包衣液粘度和喷液速率）之间界面的变化。这种界面上的差异，表示在两层包衣之间附着力的变化。进一步的研究4,5,6 证实由TPI所获得的许多关键参数与溶出相关。图4包衣厚度和溶出时间的关系示意图，其中包衣层厚度由无损TPI技术获得，然后每片单独与平均溶出时间作图。片7是一个离群。片7的隔离层最薄。（图片）结论太赫兹脉冲成像技术目前被广泛应用于研究固体剂型，有助于改善对于过程的理解和特殊剂型的正确制造。它也可以被用来作为产品开发、中试放大和剂型的质量保证，能够加速产品投放市场的时间，降低违规和产品撤出市场的风险。 TPI是一种独特的工具，可以无损测量与平均溶出时间和起始溶出密切相关的包衣层厚度。这点对于肠溶产品非常重要，它还可以作为在线的工具帮助对于偏差的理解。最后，太赫兹技术可以探测包衣的完整性和厚度以及包衣层与素片之间的界面，它可以用来监测产品开发、过程放大和生产的质量以及在根源故障排除前的操作。 3/26/2013


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