摘要：本文介绍了缓控释微丸的制备方法，缓控释材料的配制，缓控释微丸的包衣方法及其相应的设备。
关键词：微丸；缓释；控释；包衣；设备
概述
肠溶及延迟释放的药物包衣剂型以片剂及颗粒系统为主。就包衣而言，片剂完成缓、控释包衣比较简单，但其存在在胃、肠道转移时及在某一部位意外滞留而释放带来的刺激性的问题。因此，近年来国外调节药物释放的微丸包衣日益受到青睐。
缓、控释微丸特点：
（1） 可以克服胃肠道转移时间差异及对无规律的胃排空差异所产生的性能差异。
（2） 能够分布在整个胃肠道内，使药物吸收，从而提高生物利用度。
（3） 药物剂量分散在大量小丸中，部分包衣失败，其结果不会产生如片剂整个剂量失败现象。
（4）药物均匀分散在每个小丸中，对胃肠道粘膜的刺激作用降低。
一、缓控释微丸制备
缓、控释微丸按其处方组成，可分为膜控缓释丸、骨架丸及二者复合丸，根据其形式而异，采取不同的制丸方法。
1、空白丸芯制备
空白丸芯是膜控缓释丸所需核芯，成份主要以稀释剂和粘结剂为主，其基本要求为：
① 处方配比应满足工艺所需的释药后迅速崩解；
② 足够的强度：以利于包衣作业时不产生粉尘；
③ 高真球度：足够的真球度是确保包衣工艺及美观所必需的。
空白丸芯制备的方法有挤压--抛圆法、锅式包衣机制丸法。
A 挤压--抛圆法
① 制湿材：将丸芯辅料采用湿法混合制粒机制成湿颗粒，辅料含有粘结剂，因此，只需用水即可。
② 制粒：制备好的湿材经螺旋挤压或旋转挤压，通过网孔形成圆柱条状。制粒的粒度通过网孔大小来控制，从抛圆而言，条状的长度与直径大体相等，因而湿材的水份必须控制在一定范围。
③ 抛圆：条状颗粒置于离心转盘上，转盘高速旋转促使物料沿壁形成环状的螺旋运动，物料不断翻滚，形成真球度极高的球丸。根据条状的长短、湿粒的特性选择不同表面形状的转盘，达到条状辗断及防止打滑的目的。
④ 干燥：分阶段设定进风温度，控制丸芯内部水份向外迁移速度极为重要，在整个干燥过程中应防止表面太湿或开裂。
B 锅式包衣机制丸法
传统的制丸法主要依赖荸荠式糖衣锅。此法设备简单，投资成本低，但对操作者的经验要求高。由于其干燥能力低，喷雾是间断的，特别是水相喷雾生产效率极低，工艺重复性极差。同时因粉尘飞扬，通过验证困难。高效无孔包衣机可用于丸芯制备，它具有埋管式送风装置，干燥是以对流方式进行的，其特点是：
① 干燥速度高，操作时间短；
② 热风穿过物料层，热利用率高，能量损失小；
③ 密闭操作，无粉尘飞扬，交叉污染小；
④ 连续喷雾，可采用程控操作；
⑤ 制得微丸真球度高，脆碎度较挤压抛圆法高；
⑥ 对成丸辅料没有特殊要求。
2、骨架缓释丸及含药膜控微丸制备
骨架缓释丸是由药物与辅料（阻滞剂）混合制得延释性小丸，根据溶解性能，其选用的辅料为不溶蚀性骨架材料或溶蚀性骨架材料，药物混悬或溶融在其中。
就制丸而言，骨架缓释微丸比膜控缓释微丸要求高得多，包括：
① 满足工艺所需的崩解、释药速率；
② 足够的强度，以利进一步薄膜包衣；
③ 高真球度；
④ 在制丸过程中，药物与阻滞剂的计量及分布都必须在控制范围内。
骨架缓释丸及含药膜控微丸制备的方法有挤压--抛圆法、离心--流化造丸法和旋流流化床制丸法。
A 挤压--抛圆法
此法与膜控缓释微丸操作类似。
需说明以下两方面：
① 对阻滞剂有要求，小丸的圆整度对湿材可塑性要求高。
② 因挤压产生温升，本法对热敏性药粉不宜采用。
B 离心--流化造丸法
应用离心包衣造粒或旋转流化床，将药粉与辅料一起投入床内，喷入粘结剂，一步法完成混合--起母--放大--成丸--干燥过程。
特点：
① 对阻滞剂辅料没有特殊要求；
② 放大过程是由喷雾和药粉与辅料混合粉通过喷撒机构完成，计量准确；
③ 连续喷雾及撒粉，放大时间短，生产效率高；
④ 物料在旋转床内的压密作用，因此能完成低密度物料制丸；
⑤ 可完成多层缓释微丸制备；
⑥ 通过狭缝的热介质少，一般不用于干燥作业；
⑦ 流动性差及较粘的物料不宜选用；
⑧ 微丸效果受喷浆速度、转盘转速、供粉速度、鼓风量等因素影响，操作复杂。
C 旋流流化床制丸法
二十世纪末由德国Huttlin公司生产的Kugelcoater多功能包衣机是继Wurster系统后流态化技术的又一革命性成就，其特点是：
① 传统的多孔板由涡轮驱动底盘所代替，热介质切线状进入，驱动物料悬浮运动；
② 喷枪置于物料床下底喷，缩短雾粒到达物料表面距离，雾粒完全不被浪费；
③ 大风量气流反吹清灰方式，确保连续地将漂浮于机内的粉尘带回物料层；
④ 物料在床内悬浮，并且处于自转状态，因此制得丸剂真球度高；
⑤ 物料在床内形成规则流流态化，制备骨架缓释微丸含药量均匀；
⑥ 大风量对流干燥，因此，以喷涂方式放大制丸速度快，制得微丸含药量比撒粉方式更加均匀。
二、缓控释材料配制简述
不了解缓控释制剂药物释放机理，要去完成包衣机制造及应用是不严肃的事。世界上署名包衣机生产商如：Manesty公司、Driam公司、Glatt公司、Aeromatic公司等，都根据其生产的包衣机完成相应衣材配制，并给客户提供相应工艺试验。国内温州制药设备厂也为此做了大量工作。
常州市佳发制粒干燥设备厂1999年在国内率先推出LDP流化床包衣机（专利号：ZL 00 2 19230.6），2000年开发成功LBF旋流流化床制粒包衣机，在国内四十余家科研院校、制药厂运用，并出口印度尼西亚、马来西亚等国。笔者就膜控微丸处方、骨架缓控释选材、肠溶衣材处方作了一定工作，以下显示部分典型缓控释微丸的包衣参数。
名称 粒度（mm） 包衣方式 增重 释放型式 丸剂型式
扑尔敏 0.59~0.71 底喷 9.2% 控释 骨架
头孢氨卡 0.84~1.168 底喷 23% 缓释 骨架
奥美拉唑 0.59~0.84 底喷 20.2% 缓释 骨架
伊曲康唑 0.59~0.84 底喷 64.2% 胃溶 膜释
酒石酸托铁罗定 0.59~0.84 侧喷 36.5% 控释 膜释
单硝酸异山梨醇脂 0.71~0.59 底喷 28.7% 缓释 膜释
红霉素 0.5~0.59 底喷 55% 缓释 膜释
三、包衣及设备
1、膜控缓释微丸包衣
膜缓控释衣由两部分组成，先要求在空白丸表面完成含药缓释层喷涂，再包一层薄膜衣。从剂型角度看，膜控包衣较骨架型包衣增重比大，要求喷涂大量的含药溶液，包衣机应具有强的干燥能力。
A 流化床包衣
底喷及侧喷流化床均可实现膜控缓释包衣，相对而言，底喷具有大风量、高度分散等特性，更利于药液的喷涂。
在分布板中央设置雾化器的底喷流化床（Wurster系统），其基理为喷动流态化与喷雾相结合，形成喷泉状态，使工业化包衣变得现实。
带扩展室的物料床中心设置圆形导向筒，分布板在导向筒区域内具有较大的开孔率，以满足大部分风量通过，形成类似喷泉式的流态化。粉粒从导向筒内由气流推动加速上升，离开导向筒进入扩展室，风速急剧下降，物料下落进入床体与导向筒之间的环隙区域。如此循环过程，物料具有高度的分散性，因而底喷包衣具有工艺所期望的重复性。
特点：
① 物料高度分散--物料在导向筒内处于气流输送状态，分散性好，伴随衣膜的喷涂，不致于产生粘连；
② 底喷--雾粒与物料同向运行，其到达物料的距离很短，湿份不致于快速蒸发掉，与物料产生良好的附着，并具有极强的铺展性，使得衣膜牢固、连续；
③ 规则流流态化--“喷泉”式流态化中物料具有重现性良好的运行轨迹，这一点是严格包衣操作所不可缺少的，物料与雾粒接触机会均等，包衣均匀；
④ 喷泉流流态化--物料本身形成自转，其表面任一角度与雾粒接触机会均等，因而，对于缓释、控释而言，底喷工艺形成的衣膜连续均匀；
⑤ 衣膜性能--底喷流化床的“喷泉”规则流使得“完全”包衣变得可行，并且耗用衣材较少，衣膜均匀；
⑥ 设备部件要点--导向筒高度可调，随着物料粒径变大，其高度会有所改变，流化分布板是随物料性质变化的，其开孔率及其分布采取更换方式调节；
⑦ 工业化放大--底喷床可完成400g至500kg的包衣操作。大生产时，床内设置多达7个喷头，同时要求具备七个一致的喷泉流。
⑧ 应用--≥50μm的粉末包衣，粒、丸（≤6mm）掩味、着色、热熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸肠溶衣、缓释包衣、控释包衣、悬浮液、溶液涂层放大等。
B 旋流流化床包衣
如本文制丸部分所述的旋流流化床，因其完全建立在流态化基础上，大风量形成的对流干燥过程，特别适用于缓释液材的喷涂操作，除前面已述特性外，还具有以下特点：
① 热风由涡轮式驱动盘切向进入，形成规则流流态化，粒子间包衣均匀；
② 由热风产生的浮力，微丸本身的重力作用，产生自转，微丸表面形成衣膜均匀、连续；
③ 喷枪处于物料层内，并顺着物料运动方向喷雾，雾粒到达球丸表面距离短，不至产生过早干燥，因而附着良好、衣膜紧密、坚固；
④ 喷枪处于物料层内，雾粒不会产生损失；
⑤ 球丸在床内运动是柔和的，不致因碰撞引起的涂层脱落。
C 高效无孔包衣
高效无孔包衣机因其大风量对流干燥而适用于喷涂缓释药液包衣操作。
特点：
① 包衣锅是无孔的，因而不会对物料产生磨损；
② 设置埋伏式供风桨，热风完全通过物料层形成穿流干燥，连续喷雾生产效率高，热利用率改善；
③ 锅内斜抄板的设置，强化了物料间运动过程，确保包衣均匀；
④ 密闭操作容易验证；
⑤ 由于物料的密集状态，对Ф≤0.45mm的小丸不宜选用。
2、骨架缓释微丸包衣
骨架缓释丸包衣主要要求完成一层肠溶包衣，衣膜耐胃酸，进入十二指肠能够迅速崩解并释药。其工艺与膜缓控释薄膜衣一致，因此其增重比较小，对包衣过程中干燥要求低。
除膜控缓释包衣设备外，骨架缓控释包衣操作，还可以选择如下机型。
A 流化床包衣
侧喷流化床--传统的流化床分布板演变为一个旋转的转盘，并与床壁间形成一狭小的缝隙。物料在床内因离心力、自重及空气浮力作用形成环形绳股状，物料处于规则的运动之中，并产生较底喷更为强烈的旋转，类似传统的泛丸工况。因而，侧喷流态化主要用于致密药丸制备及包衣。
特点：
① 规则流流态化--与底喷一样，侧喷床内物料已形成严格的运行轨迹，衣膜连续致密，质量好；
② 侧喷--喷枪处于密集的物料层中，只需较短行程便能到达物料表面紧密附着、铺展，无衣材损失，因而对高效量药丸进行包衣极为适用；
③ 密集性--物料处于高度密集状态，对棱角粒子会产生磨擦的可能。合适的转速需精心调整，同时还可能产生粘连，因而一般不用于进行粉末、微粒包衣操作。
B 离心包衣造粒机
除本文制丸部分已述的特点外，就肠溶包衣而言，该机尚具有以下特点：
① 物料在床内形成环状螺旋流，球丸产生自转，其表面肠衣均匀、连续；
② 干燥由通过床内窄缝的热介质完成，强度低,不致将雾粒过早干燥，衣膜附着牢固；
③ 环状螺旋流流态化，球丸与雾粒接触机会均等，包衣均匀。
注：作者邹龙贵系常州佳发干燥设备有限公司总经理，电话：013606122988
12/17/2004
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