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一份关于线内和在线激光衍射分析提高过程监测和控制的能力的调查。
FDA推广PAT与质量源于设计(QbD)的目的就在于鼓励药厂将更多的目光放在生产的效率上。传统的生产在很大程度上依赖于对在线的物料和终产品的离线测试。FDA通过推动基于知识为基础的开发和设计、使用能够持续监测关键生产过程的分析工具以寻求生产实践现代化。对于一些变量，在操作环境里做长时间或者持续的测量仍然是一种严重的技术负担。但对于另外一些，商业上已经可以提供切实可行的解决方案。粒径就是这样的一个变量。
对于粒子药物系统，粒径是一个重要的参数。粒径决定了药物释放的特性，也会影响其他的性质，例如流动性、混悬液的稳定性和口感。结果，粒径在与粉末有关的生产过程中都属于常规测量项目，在许多场合中，激光衍射是可供选择的分析方法。激光衍射是一种快速、可靠和重现性好的技术，同样适用于离线、线内、在线和线上分析。因此，它可以用于早期开发、中试和全面放大生产。
使用实时激光衍射粒径分析仪来监测研磨过程的好处包括 ：增加产量、更好的产品质量和减少废料。这种技术对于例如喷雾干燥等的常规操作也是同样相关和有益的。在这个研究中，使用线内和在线粒径分析仪监测和控制生产油性微球的中试规模的喷雾干燥器。
生产水包油的微球
喷雾干燥被广泛应用于制药工业，对于固体或者油性液体的微型包衣是一种很有价值的技术。微型包衣不仅可以控制活性药物成分的释放速率，还可以阻止核心物质的氧化和降解，这是因为外层包衣形成了一层保护性的物理障碍。对于需要掩味的处方，微型包衣同样也是一种有用的技术。尽管如此，要获得理想的性能，微球产品的粒径需要被严格的控制。
在这个研究中，目的就是为了生产粒径范围在10-35um的水包油微球。一般来说，使用定期从生产线上采集的样品离线分析而得的数据来控制微球的粒径。在这种情况下，离线测量涉及与图像分析有关的光显微镜。这样的技术对于早期的研究和开发是非常有用的，这是因为它提供了有关粒子形态和形状的虚拟图像和有价值的信息，同时，它也是一种有效的评价粒径的方法。
尽管如此，光显微镜和图像分析对于过程监测和控制并不理想。因为仅测量少量的样本，因此数据的质量在很大程度上依赖于代表性样本的提取和分析。同样重要的是，采样和测量过程对于实时监测太慢了。 相对应所做的决定就是调查线内和在线激光衍射分析仪用于提高过程监测和控制的能力。
用于喷雾干燥的线内和在线粒径测定技术
选择应用马尔文公司的在线粒径监测系统。在线激光衍射粒径分析仪集成了专门设计用于过程领域的线内、在线和线上选项。这些系统适用于粒径范围在0.1-2000微米的湿的和干燥流体。在这次调查中，使用同样的设备测量不同时间点的在线和线内测量。
当被安装到喷雾干燥器的输出线路时（图1），不需要进行样本制备，分析器就可以测量全部出口流量，此时状态为“过程中”。对一些大产量的单元，这可能并不是一种选择。这种情况下在线分析（一部分流量被转化用于测量）更适合。在线系统是完全闭合的，这减少了暴露于过程物质的风险。分析是完全自动化的，因此，操作者的输入很少，重现性很高。 （图片）
图 1:喷雾干燥器出口流体的线内和在线分析布局 对于线内分析，设备安装靠近于产品的泄水管。用于分析的样本在需要的时候手工从生产中提取。就过程相关性而言，这种方式尽管响应时间非常短，但有一些局限性与离线分析相关。同时，样本在分析后不太可能重复使用，如果材料很贵重，或者供应短缺，这可能就会成为一个值得探讨的议题。
在两种布局中，空气清洗能够阻止粒子粘附到镜头的表面，从而维持测量的准确度。使用线内系统，额外的空气供应（经由文氏管引入，文氏管用来将样本取到分析仪中）在测量前提供分散功能，仔细设计流速可以确保任何聚集粒子的破碎而不引起微球的磨损。
监测过程
喷雾干燥机开始阶段的实时记录数据如图2所示。由于滞后时间的缘故，使用离线分析几乎不太可能有效的跟踪瞬时操作、启动、关闭的周期或者产品标准的改变。对这个过程而言，开始阶段预计要花费大约10min，因此为了保证产品的质量，起始阶段的输出品就被丢弃了。在线的结果表明实际达到稳态所需要的时间远远快于上述的推断，只有短短的几分钟。 这里，在线设备提供了作出精密决定所需要的数据，从而判断什么时间开始样品搜集，然后切断废弃物，使产量最大化。（图片）
图2: 喷雾干燥开始阶段测量的实时粒径数据 在上午10点57分，粒径突然急剧增加，在传送时又有所下降。这个检测到的突发事件与过程操作有关: 粉末从测量容器的外壁释放。在生产过程中，具有坚硬表面的水包油微球粘附到容器壁上形成聚集。为了阻止过多的材料增厚，通常使用槌棒敲打器壁或者空气槌释放粉末。这种干预引起物料快速的通过测量区，从而减少了传输，以测量是关于光如何快速透过样本的。粒径增加是由于释放材料的本性（部分由于聚集）。
因为在分析仪能够实时跟踪生产过程，所以操作者能够及时检测到问题，观察到计划改变的效果，或监测和纠正任何长的时间漂移。在一个较长的时间内进行检查操作能够突出设备鉴别过程混乱的能力（见图3）。 （图片）
图 3: 鉴定一个过程中出现的混乱 能够检测计划内和计划外过程的混乱并且评估其影响是很有价值的。 例如，对这个过程来说，所采取的清除增厚物质的任何操作的频率都将影响粒子释放的数量和大小，使产品均一化。在集成工厂，过程混乱能够从负面影响下游的单元的操作。PAT的解决方案提供了持续的测量和高的数据采集速度，详尽的描述了过程的动力学，从而为质量源于设计(QbD)提供了信息。
尽管系统清楚的允许操作者确认稳态操作，或相反，但是对在线和线内数据的比较却暴露了两者显著的差别。在线分析显示双粒径分布峰，而线内的结果则是更窄的粒径分布峰，几乎没有二级或者更大的粒径模式。线内的平均粒径比在线的要小很多。这些结果与被测量的样本状态直接相关。在线分析仪测量样本不需进行样本制备，能够正确的在排出流体中检测聚集粒子的存在。微球的油性本质和较小的粒径使得它们更易聚集。因此使得分离粒子粒径的测定变得更具有挑战性。当这种聚集的趋势更加明显时，油载量越高，双峰分布越明显。
线内的结果表明，用于样本分散的气流能够成功的将大部分聚集的颗粒破碎掉。从而很大程度上消除双峰中的第二个峰。因此，线内的结果能够更加精确的反应离散微球的粒径。尽管如此，来自在线的数据能够更加准确的反映出口流体的真实本质。如果目标是分散的微球，那么来自喷雾干燥器的产品将包含很大数量的聚集材料，需要进行进一步的处理。
聚集颗粒的实时分析
这些结果增加对是否需要实施粒径测量以获得好的过程控制的争论。这里使用在线分析仪测量正在生产中的物料，并能够显示操作是否处于稳态。尽管如此，它不能在开始的配置中设置离散微球的粒径。这很重要吗？
答案取决于出口的气流怎样被使用以及参数与产品性能的相关性。如果在线分析仪能够确定合适的设定点，它将能够灵敏的检测与该值有关的变量。在这种情况下，离散粒子的粒径和在线的结果的关系将取决于材料聚集的趋势。正如前面所指出的，聚集的程度取决于载油量但是其他的因素也有影响。离散粒子粒径和在线测量的相关性因此并不是直线相关的，对于中试放大的探索而言，有必要提供相应的校正方案。
一种选择就是在生产线上集成一个分散系统，就在测量区前（图4）。气流的正确设置将使线内和在线的数据接近一致。尽管如此，很清楚，这将对整个的过程流量产生影响。可替代的方法包括在测量过程中定期分散，或者样本环带有清洗气体——这在线上有效而不是在线。最好的解决方案就是过程依赖性，这受操作规模和应用的基本需要的影响。（图片） 另一种替代的方法就是在数学上模拟结果，给出需要的信息。使用数据分析技术，测量的粒径分布可以分为两种模式，从而提供分离的微球粒径测量和聚集程度的参考。如果高于特定粒径的粒子就被定义为聚集物，那么可以通过修正粒径范围来排除它们。
结论
这项实验研究确认了激光衍射粒径分析用于喷雾干燥过程持续监测的PAT操作的可行性。这种特殊的应用是生产油性微球的需求，因为产品本身容易聚集。有关样本分散如何被合并到线内、在线和线上的配置中存在不同的选择，以确保可以精确测量离散粒子的粒径。
借助于连续的分析，操作者可以一种高度响应的方式控制过程，因为问题以及任何操作的结果都很明显。因此，这使得开始时间由十分钟减少到两分钟，因为稳态所达的时间点可以被精确测量而不是被估计。这减少了废弃物，增加了产量。
更普遍的是，使用恰当的PAT设备能够提供对过程详细的预见，提供产品优化的依据，推动工厂和操作实践。目前PAT在中试规模中使用增加的趋势使得开发者能够快速有效的获得QbD所要求提供的信息，帮助推动具有挑战性的药品生产转型。
12/25/2009
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