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当今的药品实验室和制药厂投入巨大、设备精密，要求在具备两种功能的环境下实施严格的过程控制：保护生产人员和防止产品污染。
由于许多药品的生产带有腐蚀性、毒性和放射性，人体接触后将产生严重的不良后果。另外，药品纯度至关重要，在药品生产和灌装过程中必须保证免于污染。
大型制药厂和委托生产商在此类药品生产和包装过程中必须遵守食品药品管理局（FDA）法规中规定的行业标准，采取隔离系统，保证生产环境严格受控。
隔离系统为灌药和封装工段提供专用密闭区，符合ISO5级标准，是传统大面积清洁车间的创新替代方案。根据使用的系统型号，它们安置在ISO7级或8级环境的车间。与传统清洁车间要求过滤的空气、操作服、压差隔离室和其他防护措施相比，这种系统具有更好的经济性。
设计特点概述
灌装线隔离系统主要用于一种以上的产品生产，特别是委托生产商为众多制药公司生产药品时。这说明药品在批次转换时必须绝对清洁，无污染。SKAN US Inc., (Broomfield, CO) 非常重视不锈钢灌装线隔离器的卫生设计，采用FDA允许的密封材料，无裂缝、大半径和圆角设计。
该公司技术销售代表Bill Friedheim说：“我们开发了经济可行的综合过氧化氢（H2O2）净化系统。净化室具有动态密封高效气粒（HEPA）过滤器，其中的监视器可测量压降、垂直单向受控气流和带双窗口设计的再循环气流。布袋式滤入/滤出双重过滤器可以有效地保护操作员。因此，分离式回流气道具有球状喷雾自动清洁系统。”净化室本身由棒式喷雾器清洗，并具有快速干燥功能，为新药装填做准备（见图1）。 （图片）
图1：无菌灌装隔离系统示意图展示了气流、球状喷雾器以及下冲的棒式喷雾器防爆、防毒灌装线设计
当药品生产需使用挥发溶剂时，会产生新的设计问题。例如，法国波城Pierre-Fabre Medicament制药公司是一家生产现有和新型抗癌专利药品生产厂和委托制药商。该公司生产世界上最先进的抗细胞毒素药品之一。
Pierre-Fabre公司的Paul Martin表示：“当生产线变更产品时，为了给工人和环境提供保护，我们面临的问题是按照ISO5级隔离标准彻底清洁生产线和灌装线，消灭交叉污染的可能性。为达到清洁标准，我们为抗癌药品的生产专门开发了新一代隔离器。”
Martin说：“该药的生产使用非水溶性成分使问题复杂化。在这种情况下，各种成分在99%的酒精溶液中溶解，然后，采用冷冻干燥法除去酒精（冻干法），由于酒精的特性，在干燥过程中，将产生爆炸性气体。该气体也能够在成分混合和装瓶过程中生成。”
操作程序应遵循工作环境爆炸物标准（ATEX Directive），它是与处于可能爆炸环境中的操作人员和现役设备相关的两个欧洲法规的组合。
Martin说：“当我们采用现场冲洗（WIP）和汽化过氧化氢（VHP）清洁法来防止药品生产批次间交叉污染时，首先出现的是消毒问题（见图2）。经过与供应商SKAN公司的合作，我们对设计做出了关键性变更，包括评估原料配比、静态喷嘴和喷枪的安置、药瓶冲洗，目的是在药瓶使用前除去所有污物。无接触废液系统保证操作员不与废液接触。” （图片）
图2：Pierre-Fabre Medicament的现场清洗系统是清洗和消毒过程的一部分，
用来确保在生产抗细胞毒素药品时不产生交叉污染。流程
经洗瓶器清洗后，在转去无菌灌装/制动区前，药瓶在高温下通过去热解隧道。为包括控制隔离器温度在内的灌装工艺、湿度、大气压和低温冻干机架设计标准。在药瓶传送到冻干机（见图3）前，药瓶充满溶液，瓶口用带凹槽的塞子半塞住。在这些操作过程中，随着酒精溶液蒸发，产生的挥发性气体从塞子的凹槽溢出，并可能达到爆炸点。为防止发生爆炸，我们设计了一款特殊的气流模式，捕获和监视气体浓度，保持ISO5级。在通过双重高效气粒安全变换过滤器前，隔离器气体得到净化，过滤器可保护操作员免于任何疏忽性污染，并保护隔离器内的终端过滤器。（图片）
图3 ：Pierre-Fabre Médicament 的冻干隔离装置，药瓶中盛有的干滤渣就是药排在架上的半塞药瓶用于抽真空和冷冻。药瓶此时盛有干滤渣，那就是药。干燥时，瓶架底部放着瓶塞，将药瓶完全塞好，以备撤瓶。
在隔离器里，把药瓶盖好，冲洗药瓶外部，吹干，除去冻干工序后可能吸附的残渣。然后，这些药瓶就可以送检、贴标签、包装和发运了。
预注射器的无泡灌装
伯灵顿市的Hyaluron承包公司（HCM）总裁Shawn·Kinney说：“由于药品的特性和使用，从事新药开发的制药和生物技术公司面临着成本上升和安全问题。成本是大多数公司面临的普遍问题，增加了药品开发和生产支出。有些制药原料或API每克高达数千美元，必须严格控制使用。任何浪费都将付出巨大代价，更别提对患者的潜在危险了。”
Kinney说：“安全也值得关注，从制药厂到终端用户，药品很容易受到细菌的污染。安全还涉及到患者合理用药剂量的管理。”
这些问题促使HCM公司的吉尼和工程师们研发了一种革命性的灌装和阻塞预注射器的新方法（又称无泡灌装）提高了定量给料的精度和药品无菌保障。
在传统工艺中，预注射器在工作环境下灌注和堵塞。首先，把针头安装到注射器上，并将药品充入注射器。然后，把塞子推到注射器内液位线上部的针筒。针筒内的棒将塞子推入注射器，在产品和外部污染物之间建立了一道无菌屏障。
Kinney说：“考虑到众所周知的当今强效药的更小剂量，使用这种传统的灌注和阻塞法，注射器内的顶部空间是不能接受的。”
Kinney说：“首先，在某种情况下，注射器内的残余空气能够降低气压，使塞子“浮起”到注射器有菌区。”
当降低的气压恢复或接近原注射器灌注和阻塞的气压时，塞子又“落回”或返回原位。这种顶部空间气泡的“弹簧式”现象会引起上浮塞子可能将污染物在落回时带到无菌区。例如：当注射器通过空气或在高处搬运时，这种情况可能发生（见图4）。（图片）
图4：图示为周围的气压变化造成的这种顶部空间气泡的“弹簧式”现象
会引起上浮塞子可能将污染物在落回时带到无菌区药品损耗与安全问题
此外，当针尖帽拿掉时，注射器中残留的空气能够导致部分药品从针头泄漏，最终用户和管理人员可能因此接触到这些有害物质。吉尼说：“而且，如果所需剂量较小（等于或小于0.5毫升），运送过程中的些许损耗对规定剂量来说都是巨大的。”
无泡灌注系统设计
HCM公司用透明质酸和阻流的粘性物质生产产品。HCM公司采用Inova药厂生产的设备，开发了将透明质酸灌注到注射器的工艺，用于整形外科和眼外科等方面的治疗。
一位客户曾向该公司反映他对氧气过敏，建议使用水性或非粘性产品，并请公司提供解决方案。Kinney说：“通过改造Inova设备，我们能够开发一款双重功能的产品，既可以无泡灌注水性物质，也可以灌注粘性物质。”该公司的无泡灌注技术由此诞生。
无泡灌注涉及到两步在线灌注工艺。第一步（在线真空灌注）一个吸杯放置在注射器上方，将空气从注射器和针管中抽出。在此阶段，药品挤入注射器，代替原先的空气。
已灌注和未塞住的注射器经过标注进入下一个灌注阶段（在线真空堵塞）吸杯再次用来抽真空，除去药品的所有气体和药品表面上方残留的空气。此时，嵌入塞子，释放真空，使用不同的压力将塞子推进，并与药品直接接触，清除顶部空间的气体，完成一个无泡容器。
Kinney说：“该工艺极大地提高了预灌注注射器的效能，包括剂量精度、药品安全性和无菌等级，所以，我们对客户从无泡灌注技术中受益充满信心，它在成本和安全方面的优势必将广受欢迎，并可能成为行业标准。”
ISO5级规定的环境标准对100立方英尺空间中0.5微米或以上直径颗粒的数量做了限定，ISO7级是10,000立方英尺，ISO8级为100,000立方英尺。
4/6/2008
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